La voûte présente dans une séquence narrative de 9 tableaux l'histoire de la Création telle que rapportée par la Bible dans la Genèse. En bas, se trouve le premier tableau de Dieu séparant la Lumière de la noirceur (qui surplombe l'autel dans le choeur) ; en haut se trouve l'Ivresse de Noé, près de l'entrée de la Chapelle.
Le programme complet comprend ces scènes :
9. Dieu séparant la Lumière de la noirceur
8. Création des plantes, du soleil et de la lune
7. La séparation du ciel et de l'eau
6. La Création d'Adam
5. La Création d'Ève
4. La Temptation et la chute d'adam et Ève
3. Le Sacrifice de Noé
2. Le Déluge
1. L'Ivresse de Noé.
• Chaque scène est séparée de sa voisine par un compartimentage en trompe l'oeil supporté par des putti peints en trompe l'oeil, qui imitent, par leur couleur grise, des motifs architecturaux en pierre et des sculptures.
• Des nus placés aux quatre coins encadrent la scène centrale illustrant l'épisode de la genèse.
• Là où la voûte s'incurve pour rejoindre le mur sont représentés en alternance, cinq Prophètes et cinq Sybilles dans diverses positions assises, toutes différentes les unes des autres.
• En introduisant des figures de nus et la représentation de Sybilles conjointement aux représentations de la Genèse et des Prophètes, Michel-Ange crée un rapport entre le sacré et le profane qui caractérise la pensée humaniste du 16e siècle.
• Le programme iconographique de la Sixtine associe d'une manière inédite jusqu'alors les enseignements de la Bible à ceux du Néoplatonisme.
— Des images fondamentales de la foi chrétienne — la création du monde, les prophètes — sont entremêlées à une série de références esthétiques antiques — les nus, ou ignudi — et de références religieuses renvoyant au monde pré-chrétien — les Sybilles.
